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Albúmina, propiedades bioquímicas y potencial terapéutico

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La albúmina sérica humana (HSA) es una glicosilada, proteína plasmática abundante multifuncional con carga negativa, atribuido de unión , ligando de transporte de propiedades, funciones antioxidantes, y actividades enzimáticas. Se sintetiza principalmente en el hígado y se cree que es una proteína de fase aguda negativa. Fisiológicamente, la albúmina es responsable de mantener la presión osmótica coloidal y puede influir en la integridad y aspectos de la vía inflamatoria microvascular, incluyendo la adhesión de neutrófilos y la actividad de los restos de señalización celular. Clínicamente, la albúmina ha sido empleado como un expansor de plasma en muchas poblaciones de pacientes, a pesar de la evidencia de meta análisis  y la investigación publicada recientemente SAFE sugiere que no ofrece un beneficio de supervivencia frente a las soluciones cristaloides cuando se administra a los enfermos críticos. Sin embargo, los estudios de uso de albúmina como una terapia expansor del volumen y la diálisis de albúmina en los pacientes con enfermedad hepática han conducido a algunos resultados alentadores. Esta revisión tiene como objetivo poner de relieve el pensamiento actual sobre la terapia de albúmina en el entorno de cuidados críticos y Hepatología y también analiza otras aplicaciones terapéuticas potenciales para su uso en torno a la compleja bioquímica de esta proteína plasmática multifuncional. También se discuten las posibles contraindicaciones.

 

Estructura terciaria y características bioquímicas de albúmina

La albúmina representa normalmente más del 50% del contenido total de proteína del plasma, estando presente en concentraciones de aproximadamente 0,6 mmol / L. HSA es una pequeña (66 kd) de proteína globular compuesta de 585 aminoácidos, con pocos triptófano o residuos de metionina, pero una gran cantidad de residuos cargados tales como lisina, y ácidos aspártico y no hay grupos prostéticos o hidratos de carbono. Cristalografía de rayos X ha demostrado de que la albúmina posee una estructura terciaria en forma de corazón, pero en solución de HSA es elipsoide. Algunos 67% de la estructura terciaria de HSA se compone de alfa-hélices. De hecho, la proteína se compone de 3 dominios homólogos (I-III), cada uno con dos sub-dominios (A y B) compuestas de 4 y 6 alfa-hélices, respectivamente. Los subdominios se mueven uno con relación a otro por medio de bucles flexibles proporcionados por los residuos de prolina, lo que ayuda acomodar la unión de una gran variedad de sustancias, así como la flexibilidad proporcionada por puentes disulfuro de dominio de enlace. La Figura representa la estructura terciaria con ácidos grasos unidos. HSA contiene 35 residuos de cisteína, la mayoría de los cuales forman puentes disulfuro (17 en total), lo que contribuye a la estructura terciaria global. Sin embargo, también contiene 1 grupo libre de cisteína derivados, redox activo, tiol (-SH) (Cys-34), que representa el tioles en plasma 80% (500 mmol / L). El resto tiol de la Cys-34 es reactivo y capaz de tiolación (HSA-SR) y nitrosilación (HSA-S-NO), los procesos que se cree que contribuyen a varios in vivo funciones.

Albúmina, propiedades bioquímicas

Albúmina, propiedades bioquímicas

Estructura terciaria de la albúmina que muestra la unión de siete ligandos de ácido araquidónico se representa. Ilustración obtenida del banco de datos de proteínas RCSB AP ID: 1gnj por David S Goodsell Scripps Research Institute. fuente de referencia primaria: Petitpas I, T Gruene, Bhattacharya AA, estructuras Curry S. Cristal de albúmina de suero humano complejos con ácidos grasos poliinsaturados y monoinsaturados. J Mol Biol 2001; 314: 955.

Fisiológicamente, HSA existe predominantemente en una forma reducida (es decir, con un tiol libre, HSA-SH) y se conoce como mercaptoalbumin. Sin embargo, existe una pequeña pero significativa proporción de la piscina de albúmina como disulfuros mixtos (HSA-SSR); donde (R) representa de bajo peso molecular, sustancias que contienen tiol en plasma, principalmente cisteína y glutatión. La formación de disulfuro mixto también aumenta como parte del proceso de envejecimiento (revisado por Droge 5 ) y durante los procesos de enfermedad caracterizados por el estrés oxidativo. La formación de dímero también es teóricamente posible (HSA-SS-ASH), pero en la práctica es poco probable que se produzca in vivo debido a la interferencia esteárico. Sin embargo, este proceso se sabe que se producen ex vivo en la purificación y almacenamiento y por lo tanto puede tener implicaciones relacionadas con ciertos aspectos de la utilización terapéutica de la albúmina.

 

Propiedades de la albúmina

La Unión del ligando.

HSA se une muchos compuestos endógenos y exógenos, incluyendo ácidos grasos, iones metálicos, productos farmacéuticos y metabolitos, con implicaciones para la administración de fármacos y la eficacia, la desintoxicación, y la protección antioxidante. Varios sitios de baja y alta afinidad de unión a ligandos se han identificado en la HSA, el primero de los cuales puedan ser identificados (sitio denominado I y II) son responsables de la unión de la mayoría de los productos farmacéuticos que interactúan con la proteína. Sitios I y II están ubicados en diferentes dominios y diferencial de exhibición, pero no siempre exclusivos, ligando vinculante afinidades. Sitio I tiende a obligar a compuestos heterocíclicos o ácidos dicarboxílicos relativamente grande. Una gran variedad de compuestos no relacionados se unen con alta afinidad a varios lugares dentro de este sitio, lo que indica la capacidad de adaptación. Por otra parte, este sitio es grande y capaz de ligar sustancias endógenas voluminosos, incluyendo bilirrubina y porfirinas. Por el contrario, el sitio II (también conocido como el sitio indol-benzodiazepina) es más pequeño y menos flexible en la naturaleza, porque la unión es más estereoespecífica. Es importante destacar que las zonas de unión de alta afinidad adicionales están presentes dentro de la HSA para algunos fármacos y compuestos que no se ajusten a cualquiera de los sitios I o II. Por otra parte, los dominios de unión de algunas sustancias como la digitoxina y los ácidos biliares queda por esclarecer; para una revisión concisa sobre la unión del ligando, ver Kragh-Hansen et al.

Cisteína-34 se une fármacos que incluyen cisplatino, D-penicilamina y N -acetil-cisteína. interacciones covalentes (thiolations) también se producen con endógenos, de bajo peso molecular, sustancias que contienen tiol a través de formación de puentes disulfuro. También se pueden producir estados de oxidación más altos de cys-34, lo que resulta en la formación de sulfénico, sulfínico, o residuos de ácido sulfónico (Fig.  ), aunque los niveles vistos en el plasma normal (bovino) son bajos.  óxido nítrico tanto endógenas como exógenas (NO) se sabe que interactúan con cys-34 a través de la adición electrofílica del ion nitrosonio (NO + ). De hecho, hasta hace poco se pensaba NO a circular en el plasma principalmente como un S-nitroso HSA aducto y que poseen propiedades vasodilatadoras, aumentados por NO transferencia a los tioles de bajo peso molecular.  Sin embargo, recientes in vitro y in vivo Los estudios indican que los niveles de s-nitroso-albúmina que se forman bajo condiciones biológicamente relevantes en plasma normal están en el rango nanomolar baja (<10 nmol / L) y que varios otros productos de reacción de NO contribuir al fregadero NO plasma.  No está tan claro en qué medida contribuye a la HSA NO unión in vivo en condiciones patológicas, o en qué medida la disponibilidad de catalizadores y otros impactos o especies de NO derivado de s-nitrosolation. Por otra parte, estudios recientes utilizando un modelo murino reductasa s-nitrosoglutatión dirigidos han demostrado la importancia de la facturación nitroso-tiol en estado de shock endotóxico. Se requieren más estudios para determinar el papel de HSA bajo tales circunstancias. Reacciones clave se resumen en la Fig.

Albúmina, propiedades bioquímicas

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